过敏性支气管哮喘
支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘），是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和／或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。

【流行病学】

哮喘患病率的地区差异性较大，各地患病率约1%～13%不等，我国近年上海、广州、西安等地抽样调查结果，哮喘的患病率约1%～5%。全国五大城市的资料显示13～14岁学生的哮喘发病率为3～5%，而成年人患病率约1%。男女患病率大致相同，约40%的患者有家族史。发达国家高于发展中国家，城市高于农村。

【病因和发病机制】

一、病因 哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是多基因遗传有关的变态反应性疾病，环境因素对发病也起重要的作用。

（一）遗传因素 许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明，有多位点的基因与变态反应性疾病相关。这些基因在哮喘的发病中起着重要作用。

（二）促发因素 环境因素在哮喘发病中也起到重要的促发作用。相关的诱发因素较多，包括吸入性抗原（如：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等）和各种非特异性吸入物（如：二氧化硫、油漆、氨气等）；感染（如病毒、细菌、支原体或衣原体等引起的呼吸系统感染）；食物性抗原（如鱼、虾蟹、蛋类、牛奶等）；药物（如心得安、阿斯匹林等）；气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的诱发因素。

二、发病机制 哮喘的发病机制不完全清楚。多数人认为，变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。

（一）变态反应 当变应原进入具有过敏体质的机体后，通过巨噬细胞和T淋巴细胞的传递，可刺激机体的B淋巴细胞合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1）。若过敏原再次进入体内，可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE交联，从而促发细胞内一系列的反应，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状。

根据过敏原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（OAR）。IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。LAR约6小时左右发病，持续时间长，可达数天。而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR的发病机制较复杂，不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要是气道炎症反应所致。现在认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性气道炎症疾病。LAR主要与气道炎症反应有关。

（二）气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的基本的病理改变和反复发作的主要病理生理机制。不管哪一种类型的哮喘，哪一期的哮喘，都表现为以肥大细胞，嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞为主的多种炎症细胞在气道的浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出数十种炎症介质和细胞因子。这些介质、细胞因子与炎症细胞互相作用构成复杂的网络，相互作用和影响，使气道炎症持续存在。当机体遇到诱发因素时，这些炎症细胞能够释放多种炎症介质和细胞因子，引起气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，血浆渗出和粘膜水肿。已知多种细胞，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都可产生炎症介质。主要的介质有：组胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF－A）、嗜中性粒细胞趋化因子（NCF－A）、主要碱基蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、内皮素-1（ET-1）、粘附因子（abhesion molecules, AMs）等。总之，哮喘的气道慢性炎症是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的，相互作用形成恶性循环，使气道炎症持续存在。其相互关系十分复杂，有待进一步研究。

（三）气道高反应性（AHR） 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道上皮损伤和上皮内神经的调控等因素亦参与了AHR的发病过程。当气道受到变应原或其它刺激后，由于多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子，神经轴索反射使副交感神经兴奋性增加，神经肽的释放等，均与 AHR的发病过程有关。AHR为支气管道哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。从临床的角度来讲，极轻度AHR需结合临床表现来诊断。但中度以上的AHR几乎可以肯定是哮喘。

（四）神经机制 神经因素也认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的植物神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。支气管哮喘与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC能释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（VIP）、一氧化氮（NO），以及收缩支气管平滑肌的介质，如P物质，神经激肽等。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩。

【病理】

疾病早期，因病理的可逆性，肉眼观解剖学上很少器质性改变。随疾病发展病理学变化逐渐明显，肉眼可见肺过度充气及肺气肿，肺柔软疏松，可合并有肺大泡。支气管及细支气管内含有粘稠痰液及粘液栓。支气管壁增厚、粘膜肿胀充血形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺不张。显微镜下的改变比较明显。即使在轻症的哮喘患者，可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与嗜中性粒细胞浸润。哮喘发作期，气道粘膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留，支气道平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作，表现为支气管平滑肌的肌层肥厚，气道上皮细胞下的纤维化等致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。

【临床表现】

一、症状 与哮喘相关的症状有咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷、咳痰等。典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管扩张药或自行缓解。早期或轻症的患者多数以发作性咳嗽和胸闷为主要表现。这些表现缺乏特征性。哮喘的发病特征是①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。③季节性：常在秋冬季节发作或加重。④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。

二、体检 缓解期可无异常体征。发作期胸廓膨隆，叩诊呈过清音，多数有广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。严重哮喘发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、紫绀、胸腹反常运动、心率增快、奇脉等体征。
三、支气管哮喘的分期和严重度分级：

根据临床表现支气管哮喘可分为急性发作期和缓解期。哮喘急性发作期是指在4周内哮喘的症状间有发作。缓解期系指经过治疗或末经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。

支气管哮喘病情的评价：哮喘患者的病情评价应分为两个部分：

1、非急性发作期病情的总评价：许多哮喘患者即使就诊当时没有急性发作，但在相当长的时间内总是不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、咳嗽、胸闷），因此需要依据就诊前一段时间的发作频率、严重程度、需要用药物和肺功能情况对其病情进行总的估价（见表1）。

2、哮喘急性发作时严重程度的评价：哮喘急性发作是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加重，常有呼吸困难和喘鸣，伴有呼气流量降低。对病情严重程度作出正确评估，是给予及时有效的治疗的基础。对重症哮喘的认识，是避免哮喘引起死亡的关键。哮喘急性发作时严重程度评估的方法见表2。
【并发症】
发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作和感染或并发慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺原性心脏病。
【治疗】
尽管哮喘的病因及发病机理均未完全阐明，但目前的治疗方法，只要能够规范地长期治疗，绝大多数患者能够使哮喘症状能得到理想的控制，减少复发乃至不发作，与正常人一样生活、工作和学习。为使哮喘诊断治疗工作规范化，1994年在美国国立卫生院心肺血液研究所与世界卫生组织的共同努力下，共有17个国家的301多位专家组成小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略（GINA）。中华医学会呼吸分会也于1993年和1997年议定和修订了中国的哮喘防治指南，促进了防治水平的提高。

一、药物治疗 治疗哮喘药物因其均具有平喘作用，常称为平喘药，临床上根据他们作用的主要方面又将其分为：

（一）支气管舒张药，此类药除主要作用为舒张支气管，控制哮喘的急性症状。

2次/周），应该配合长期规律应用吸入激素。此类药物有数十个品种，可分成三代。①第一代：非选择性的β2激动剂，如肾上腺素、麻黄素和异丙肾上腺素等，因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。②第二代：选择性短效的β2激动剂，如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和酚丙喘宁（fenoterol）等，作用时间4～6小时，对心血管系统的副作用明显减少。③第三代：新一代长效的选择性β2激动剂，如（salmeterol）、福米特罗（Formoterol）和丙卡特罗（procaterol）等。作用时间?1、β2激动剂：β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体，抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高，因此，经常需用β2激动剂者（>12小时，尤其适用于夜间哮喘。但部分药物（如沙美特罗）起效时间较慢。总的来说，β2激动剂是缓解急性发作的症状的第一线药物，以第二代药物最常用。第三代药物主要用于与吸入激素联合应用，起到稳定气道，减少发作的作用。

β2激动剂的用药方法可采用吸入，口服或静脉注射，首选吸入法，其作用迅速，气道内药量高，全身副作用少。吸入的方法有定量气雾剂（MDI）、干粉吸入剂和持续雾化吸入。以MDI为最常用。然而，MDI使用需要吸气时同步喷药，需要医务人员认真指导和定时检查使用的方法，才能保证疗效。在儿童、老年人或重症病人可在MDI上加贮雾瓶（spacer），喷出的药物气雾停留在瓶中，病人可从容吸入，并可减少雾滴在口咽部沉积引起刺激。

2、茶碱类 茶碱类除能抑制磷酸二脂酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，同时具有腺苷受体的拮抗作用；并能促进体内肾上腺素的分泌；增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治疗哮喘的药物之一。目前用于临床的药物品种有氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱、二羟丙茶碱、恩丙茶碱等。可以口服和静脉用药。口服药有普通剂型和缓释放型（长效）。缓释放型茶碱血药浓度平稳，有利于提高疗效和降低不良反应，但起效时间较长。

口服氨茶碱一般剂量每日5～8mg/kg，缓释放茶碱每日8～12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4～6mg/kg而且应缓慢注射，注射时间应大于15min，静脉滴注维持量为每小时0.8～1.0mg/kg，每日用量一般不超过750mg～1000mg。

茶碱的主要不良反应为胃肠道症状（恶心、呕吐），心血管症状（心动过速、心律紊乱、血压下降），偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。最好用药中监测血浆氨茶碱浓度，安全浓度为10～20μg/ml。发热、妊娠、小儿或老年，患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进者尤须慎用。合用甲氰咪胍、喹诺酮、大环内脂类药物等可影响茶碱代谢而使其排泄减慢，应减少用药量。

3、抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物，如溴化异丙托品（Ipratropine bromide）等，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并能阻断反射性支气管收缩。与β2激动剂联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久，主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者，对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入，每日3～4次，每次75～250μg吸入。约15分钟起效，维持6～8小时。不良反应少，少数病人有口苦或口干感。

（二）抗炎药 或称作控制病情的药物。由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的，所以控制慢性气道炎症，是哮喘的基本治疗，对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素和色酮类药物。一些新的药物，如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。

1、糖皮质激素 糖皮质激素（简称激素）是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。

吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团，使局部抗炎效价明显增加，作用于呼吸道局部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活，全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染，喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（Beclomethasone Dipropionate）、布地奈德（Budesonide）、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍，副作用少。借助MDI、干粉剂或持续雾化吸入。起效缓慢，需长期规律吸入一周以上才开始有效，最佳作用需要连续应用3个月以上才能达到。根据哮喘病情吸入剂量一般200～1200μg/d。

口服或静脉用激素是中重度哮喘发作的重要治疗药物。按照病情需要选用合适的剂量和疗程（见表1），症状缓解后逐渐减量和停用，序贯应用吸入激素。

2、色苷酸二钠 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明，能够稳定肥大细胞膜，抑制介质释放，对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5～20mg或干粉吸入20mg，每日3～4次。本品体内无积蓄作用，少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹，孕妇慎用。

3、其他药物 白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂（5-脂氧酶抑制剂）。目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ，不仅能缓解哮喘症状，且能减轻气道炎症，具有一定的临床疗效，可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状，通常较轻微，少数有皮疹，血管性水肿，转氨酶升高，停药后可恢复正常。长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用，但与吸入皮质激素联合使用，可明显增加吸入激素的抗炎作用。

二、急性发作期的治疗 急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。

1、脱离诱发因素 处理哮喘急性发作时，要注意寻找诱发因素。多数与接触变应原、感冒、呼吸系统感染、气候变化、进食不适当的药物（如解热镇痛药，β受体拮抗剂等）、剧烈运动或治疗不足等因素有关。找出和控制诱发因素，有利于控制病情，预防复发。

2、用药方案 用药方案见表1。正确认识和处理重症哮喘是避免哮喘死亡的重要环节。 60mmHg、极度疲劳状态、嗜睡、神志模糊，甚至呼吸减慢的情况，应及时进行人工通气；④注意并发症的防治：包括：预防和控制感染；补充足够液体量，避免痰液粘稠；纠正严重酸中毒和调整水电解质平衡，当PH值＜7.20时，尤其是合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；防治自发性气胸等。?50mmHg）、吸氧下PaO2?2受体激动剂，其疗效明显优于气雾剂。亦可同时加入溴化异丙托品（每次0.25mg）进行雾化吸入。必要时可在1小时内重复应用2-3次，好转后改为每4-6小时一次。如果有呼吸缓慢或停止的情况，可用舒喘宁0.2mg或叔丁喘宁0.25mg加入生理盐水20ml中静脉缓慢注射。静脉使用氨茶碱有助于缓解气道痉挛，但要注意详细询问用药史和过敏史，避免因重复使用而引起茶碱中毒。激素的应用要足量、及时。常用琥珀酸氢化可的松（300-1000mg/天）、甲基强的松龙（100-300mg/天）或地塞米松（10-30mg/天）静脉滴注或注射。然而，激素一般需要3～6小时后才有明显的平喘效果。③经上述处理未缓解，一旦出现PaCO2明显增高（?对于重症哮喘发作，应该在严密观察下治疗。治疗的措施包括①吸氧，纠正低氧血症；②迅速缓解气道痉挛：首选雾化吸入

三、哮喘非急性发作期的治疗 一般哮喘经过急性期治疗症状得到控制，但哮喘的慢性炎症病理生理改变仍然存在，因此，必须制定哮喘的长期治疗方案。主要目的是防止哮喘再次急性发作。根据哮喘非急性发作期的病情估价按病情不同程度选择合适的治疗方案。